Los pacien­tes gra­ves ingre­san en la UCI por neu­mo­nía, pero pue­de que esto no sea cau­sa sino con­se­cuen­cia. La bata­lla con­tra el virus se tras­la­da de los pul­mo­nes a una fase ante­rior.

*Por su inte­rés, com­par­ti­mos este artícu­lo de Anto­nio Villa­rreal publi­ca­do en El Con­fi­den­cial.

Como en una nove­la de mis­te­rio, hay un ase­sino del que des­co­no­ce­mos todo sal­vo su nom­bre. Con algu­nas per­so­nas el covid-19 pasa de lar­go, pero con has­ta un 20% de los pacien­tes logra que el orga­nis­mo de alguien —que horas atrás no esta­ba gra­ve— lle­gue al lími­te del colap­so. Los detec­ti­ves, aquí con batas blan­cas o equi­pa­mien­tos de pro­tec­ción indi­vi­dual si los hubie­re, exa­mi­nan las prue­bas y encuen­tran que lo que pro­vo­ca estos repen­ti­nos agra­va­mien­tos es un fenó­meno cono­ci­do como tor­men­ta de cito­qui­nas: el arma homi­ci­da de la enfer­me­dad.

Cuan­do el coro­na­vi­rus entra en el orga­nis­mo, nues­tro cuer­po ini­cia la res­pues­ta con­tra él envian­do a los macró­fa­gos, gran­des célu­las que absor­ben al coro­na­vi­rus y lo degra­dan, lan­zan­do una señal al res­to del cuer­po: aquí el enemi­go. La mayor par­te de las veces fun­cio­na y nues­tro cuer­po derro­ta a la ame­na­za, pero cuan­do estos macró­fa­gos no con­si­guen neu­tra­li­zar el avan­ce del virus, empie­zan a man­dar seña­les al res­to del orga­nis­mo: las cito­qui­nas son esos estan­dar­tes que avi­san de que algo va mal, pro­du­cien­do en el res­to del cuer­po una cas­ca­da de reac­cio­nes, habi­tual­men­te para redu­cir la infla­ma­ción.

Pero en este caso se pro­du­ce una libe­ra­ción en cas­ca­da de estas cito­qui­nas hacia todas par­tes del cuer­po. A cada sitio al que van se pro­du­cen más macró­fa­gos y estos segre­gan más cito­qui­nas, alcan­zan­do un bucle letal que ter­mi­na con el sis­te­ma inmu­ne total­men­te exhaus­to y el virus avan­zan­do expe­di­to. En los aná­li­sis prac­ti­ca­dos a per­so­nas ase­si­na­das por el covid-19, los detec­ti­ves siem­pre encuen­tran altos nive­les de ferri­ti­na —la pro­teí­na que se encar­ga de alma­ce­nar el hie­rro— y lin­fo­pe­nia, es decir, un bajo núme­ro de lin­fo­ci­tos: los gló­bu­los blan­cos que debían com­ba­tir al virus en la san­gre.

Al micros­co­pio, estas son las víc­ti­mas habi­tua­les cuan­do el enemi­go se ha decla­ra­do vic­to­rio­so. Y lo que están encon­tran­do aquí los detec­ti­ves foren­ses nos está dan­do nue­vas pis­tas de cómo pode­mos derro­tar al ase­sino. Su nom­bre, ya lo sabe­mos, es SARS-CoV‑2, que vie­ne de Sín­dro­me Agu­do Res­pi­ra­to­rio Seve­ro por Coro­na­vi­rus 2. Las evi­den­cias apun­tan, sin embar­go, a que las com­pli­ca­cio­nes res­pi­ra­to­rias podrían no ser la cau­sa, sino la prin­ci­pal con­se­cuen­cia.

El cam­po de bata­lla no está en los pul­mo­nes, sino antes. Pro­ba­ble­men­te en la san­gre. Es decir, el antí­do­to que nece­si­ta­mos no es un ven­ti­la­dor, sino algo dife­ren­te.

La conexión reumática

El pri­mer fár­ma­co que demos­tró cier­ta efi­ca­cia con­tra el coro­na­vi­rus fue la clo­ro­qui­na, un vie­jo fár­ma­co anti­ma­lá­ri­co cuya úni­ca apli­ca­ción hoy en día era con­tra la artri­tis reu­ma­toi­de. Actual­men­te su efi­ca­cia ha sido pues­ta en entre­di­cho —o más bien, que sus bene­fi­cios com­pen­sen a sus efec­tos adver­sos, espe­cial­men­te en pacien­tes gra­ves— pero han sur­gi­do nue­vos can­di­da­tos. El toci­li­zu­mab, la ciclos­po­ri­na A, el ruxo­li­ti­nib o el bari­ci­ti­nib, un prin­ci­pio acti­vo ya en fase comer­cial que fue iden­ti­fi­ca­do gra­cias a la inte­li­gen­cia arti­fi­cial.

Estos fár­ma­cos con­for­man la gran espe­ran­za con­tra el covid-19 y tie­nen una cosa en común: todos sir­ven para tra­tar la artri­tis reu­ma­toi­de.

Desactivar la tormenta

El toci­li­zu­mab y el res­to de fár­ma­cos inmu­no­su­pre­si­vos han reem­pla­za­do a la hidro­xi­clo­ro­qui­na como el San­to Grial con­tra el coro­na­vi­rus. El pro­ble­ma de este últi­mo fár­ma­co es que solo se reco­mien­da su admi­nis­tra­ción a pacien­tes leves. Para los que ya están hos­pi­ta­li­za­dos y cuyo cuer­po se apro­xi­ma a este sín­dro­me de libe­ra­ción de cito­qui­nas pue­de pro­vo­car arrit­mias leta­les, más aún en com­bi­na­ción con el anti­bió­ti­co azi­tro­mi­ci­na, la rece­ta que Donald Trump defi­nió como un ‘game chan­ger’, algo capaz de cam­biar el cur­so de esta bata­lla con­tra el virus.

Aho­ra, y con la con­cien­cia de saber que no dis­po­ne­mos de nin­gu­na bala de pla­ta con­tra el virus, la estra­te­gia con­sis­te en anti­ci­par­se a la tor­men­ta de cito­qui­nas antes de que se des­ate.

“Los pacien­tes que requie­ren ingre­so en el hos­pi­tal reúnen sufi­cien­tes carac­te­rís­ti­cas clí­ni­cas de gra­ve­dad y es en estos casos en los que debe­mos cen­trar nues­tros esfuer­zos tera­péu­ti­cos”, dice Sán­chez Penau­te. “En muchos pacien­tes se pro­du­ce un empeo­ra­mien­to rápi­do en los pri­me­ros días, esto nos ha lle­va­do a adop­tar una estra­te­gia más pre­coz, inten­tan­do anti­ci­par­nos a esta pro­gre­sión ace­la­ra­da de la enfer­me­dad”. Saben que si espe­ran a una fase más avan­za­da, la enfer­me­dad irá hacién­do­se cada vez más resis­ten­te a los tra­ta­mien­tos inmu­no­mo­du­la­do­res.

Ade­más de para los reu­ma­tó­lo­gos, estos anti­cuer­pos mono­clo­na­les han sido fun­da­men­ta­les en los últi­mos años para los oncó­lo­gos. En los tra­ta­mien­tos de algu­nos cán­ce­res de la san­gre como la leu­ce­mia, la inmu­no­te­ra­pia pue­de pro­vo­car que el orga­nis­mo reac­cio­ne con una tor­men­ta de cito­qui­nas que dañe al pacien­te. Para evi­tar­lo se emplea pre­ci­sa­men­te el toci­li­zu­mab, un anta­go­nis­ta de la Interleucina‑6 (IL‑6), la cito­qui­na infla­ma­to­ria más pre­sen­teen esos ‘res­tos foren­ses’.

De la leucemia al covid-19

Javier Cor­tés es un oncó­lo­go médi­co en la empre­sa de inves­ti­ga­ción clí­ni­ca Med­SIR que actual­men­te está cen­tra­do en el ensa­yo clí­ni­co Copér­ni­co para com­ba­tir el coro­na­vi­rus con toci­li­zu­mab la mis­ma herra­mien­ta que has­ta hace nada emplea­ba con­tra el cán­cer en seis hos­pi­ta­les espa­ño­les: “En algu­nos pacien­tes, hay un momen­to en el pro­ce­so de infec­ción por este virus en el que los lin­fo­ci­tos —las célu­las inmu­ni­ta­rias encar­ga­das de eli­mi­nar­los— están exhaus­tos, ago­ta­dos y su acti­vi­dad fren­te a la enfer­me­dad que­da brus­ca­men­te fre­na­da”, expli­ca. “El obje­ti­vo de este estu­dio es blo­quear esos fre­nos para que los lin­fo­ci­tos con­ti­núen luchan­do con­tra la infec­ción”.

¿De dón­de sale toda esa ferri­ti­na que encon­tra­mos en la san­gre de las per­so­nas que no han supe­ra­do la infec­ción por covid-19? De los macró­fa­gos des­ce­rra­ja­dos por el virus, con­cre­ta­men­te de aque­llos capa­ces de diri­gir­se a un recep­tor lla­ma­do CD-163, el mis­mo que inter­vie­ne en la res­pues­ta infla­ma­to­ria a enfer­me­da­des res­pi­ra­to­rias como el asma y la enfer­me­dad pul­mo­nar obs­truc­ti­va cró­ni­ca o EPOC.

En resu­men —y peno­sa­men­te con­ta­do— la poli­cía de los pul­mo­nes que­da­ba inu­ti­li­za­da, el virus ata­ca pro­vo­can­do la neu­mo­nía y el orga­nis­mo reac­cio­na des­atan­do la libe­ra­ción fatal de las cito­qui­nas. Lo expli­ca mejor Anto­nio Llom­bart: “El coro­na­vi­rus en su fase ini­cial es capaz de eva­dir la acción del sis­te­ma inmu­ne que debe­ría ser lide­ra­da por los lin­fo­ci­tos y esta inhi­bi­ción ini­cial per­mi­te al virus pro­vo­car un daño direc­to en el teji­do pul­mo­nar”, dice este inves­ti­ga­dor, otro de los impul­so­res del Copér­ni­co. “Este pri­mer daño acti­va otro tipo de res­pues­ta del sis­te­ma inmu­ne, media­da por la gene­ra­ción de diver­sas cito­qui­nas que con­lle­va la acti­va­ción final de la vía de los macró­fa­gos; esta res­pues­ta es la que gene­ra un gran aumen­to en el pro­ce­so infla­ma­to­rio pul­mo­nar que final­men­te pro­du­ce la insu­fi­cien­cia res­pi­ra­to­ria”.

Todo esto se había estu­dia­do ya en la reac­ción a las célu­las CAR‑T con­tra el cán­cer. Una úni­ca dosis de toci­li­zu­mab a los sie­te días y las nubes de esa tor­men­ta de cito­qui­nas se disol­vían. En cues­tión de horas, la fie­bre des­apa­re­cía y ya no era nece­sa­ria la ven­ti­la­ción asis­ti­da. El obje­ti­vo de estos cien­tí­fi­cos es com­bi­nar el toci­li­zu­mab encar­ga­do de blo­quear la tor­men­ta de cito­qui­nas con otro anti­cuer­po mono­clo­nal, el pem­bro­li­zu­mab, encar­ga­do de reac­ti­var a los lin­fo­ci­tos exhaus­tos que habían que­da­do noquea­dos por el camino.

Las cosas que no sabíamos

Que había algo extra­ño en esta enfer­me­dad que pro­vo­ca­ba que sus con­se­cuen­cias no fue­sen igua­les para todos era algo evi­den­te para muchos cien­tí­fi­cos des­de el prin­ci­pio. Pero de algu­na for­ma, la mane­ra de actuar con­sis­tió en imi­tar lo que se había hecho en los hos­pi­ta­les chi­nos: ingre­sar a todos los pacien­tes con insu­fi­cien­cia res­pi­ra­to­ria y dar­les sopor­te de oxí­geno has­ta que el virus remi­tie­ra median­te la admi­nis­tra­ción de anti­rre­tro­vi­ra­les como el lopi­na­vir y el rito­na­vir, que son los que se admi­nis­tra­ron con éxi­to al pri­mer pacien­te que hubo en Sevi­lla.

Eso fue en febre­ro. Con el paso de las sema­nas se ha com­pro­ba­do que este com­bo de medi­ca­men­tos no es efec­ti­vo y en muchos hos­pi­ta­les espa­ño­les ha deja­do de admi­nis­trar­se.

“El tra­ta­mien­to actual de covid-19 es de apo­yo, y la insu­fi­cien­cia res­pi­ra­to­ria por sín­dro­me de difi­cul­tad res­pi­ra­to­ria agu­da (SDRA) es la prin­ci­pal cau­sa de mor­ta­li­dad”, escri­bía en una car­ta a ‘The Lan­cet’ el mes pasa­do la doc­to­ra bri­tá­ni­ca Jes­si­ca Man­son, del NHS. Man­son y otros médi­cos recla­ma­ban pre­ci­sa­men­te aná­li­sis de san­gre para detec­tar esos nive­les altos de ferri­ti­na o IL‑6 que pudie­ran estar deter­mi­nan­do la cer­ca­nía de la tor­men­ta en ese sub­gru­po de pacien­tes. “La mor­ta­li­dad podría deber­se a una hiper­in­fla­ma­ción impul­sa­da por el virus”.

Actual­men­te, el tra­ta­mien­to se ha sofis­ti­ca­do, por ejem­plo admi­nis­tran­do anti­coa­gu­lan­tes para evi­tar los trom­bos que a menu­do apa­re­cen, pero no deja de ser pre­ven­ción has­ta que la seve­ri­dad de la infec­ción remi­ta. “Hubo una fal­ta muy impor­tan­te de trans­mi­sión de infor­ma­ción des­de Chi­na, no digo que fue­ra inten­cio­na­da, pero des­de lue­go esta­mos apren­dien­do cosas que tal vez con más trans­pa­ren­cia habría­mos apren­di­do antes”, lamen­ta Fer­nan­do Gómez Muñoz, espe­cia­lis­ta en Radio­lo­gía Vas­cu­lar e Inter­ven­cio­nis­ta del Hos­pi­tal Clí­nic. “La enfer­me­dad trom­boem­bó­li­ca cum­ple un papel muy impor­tan­te en la fisio­pa­to­lo­gía del covid-19 pero hay tam­bién otros fac­to­res que hacen que se alte­re la fun­ción renal, res­pi­ra­to­ria, car­dia­ca… no digo que las tera­pias anti­vi­ra­les no fun­cio­nen, en algu­nos casos pue­den redu­cir la car­ga viral, pero esta­mos muy al prin­ci­pio de la enfer­me­dad y hay muchas cosas que nece­si­ta­mos apren­der aún”.

Don­de no hay infor­ma­ción, nacen los bulos. Y todas estas inves­ti­ga­cio­nes sobre el papel que el covid-19 tie­ne sobre la san­gre están dan­do paso a mul­ti­tud de embus­tes sobre cómo debe­ría tra­tar­se, efi­caz­men­te cana­li­za­dos a tra­vés de audios de WhatsApp o en redes socia­les.

“Hay un bulo cir­cu­lan­do que dice que el covid-19 no es una neu­mo­nía sino un tras­torno de fija­ción del oxí­geno a la hemo­glo­bi­na, son los peo­res por­que par­ten de una nuez de ver­dad y lue­go la rodean de un argu­men­to muy con­vin­cen­te para oídos legos, que sue­na muy cien­tí­fi­co y muy médi­co y ade­más pul­sa una tecla muy efi­caz: la his­to­ria de que hay algo ocul­to que se des­cu­bre en algún momen­to y que hay cier­tos intere­ses en man­te­ner­lo ocul­to, has­ta que un genio incom­pren­di­do des­cu­bre que el mun­do ente­ro está equi­vo­ca­do y sal­va a la huma­ni­dad”, expli­ca Ricar­do Cube­do, oncó­lo­go en el Hos­pi­tal Puer­ta de Hie­rro.

“Es abso­lu­ta­men­te cier­to que los casos gra­ves de covid-19 cur­san con tras­tor­nos muy gra­ves de coa­gu­la­ción y con fenó­me­nos trom­bó­ti­cos, exac­ta­men­te como cual­quier situa­ción de sep­sis”, aña­de. “Todas las situa­cio­nes de ‘shock’ sép­ti­co ter­mi­nan en esa vía, o en fra­ca­so renal, pero es obvio y cla­ro que el pro­ble­ma fun­da­men­tal es la neu­mo­nía, aun­que tam­bién es cier­to que tie­ne unas pecu­lia­ri­da­des como el fenó­meno auto­in­mu­ne, en las eta­pas fina­les ya no es la neu­mo­nía la que te hace daño sino el pro­pio sis­te­ma inmu­ni­ta­rio que lucha con­tra ti mis­mo”.

* Ángel Villa­rino con­tri­bu­yó a este repor­ta­je.